CITOLOGIA NORMAL E PATOLÓGICA NAS DIVERSAS FASES DE VIDA

A . Citologia na menina impúbere.

Consideramos impúbere a criança que ainda não apresenta caracteres sexuais secundários. Esta fase se estende desde o nascimento até o aparecimento de telarca e/ou pubarca. Compreende um período de aproximadamente 8 a 9 anos, devido ao repouso do eixo diencéfalo-hipotálamo-hipófise-ovariano.

A.1) Citologia na recém-nascida.

A regência dos hormônios esteróides sexuais nesta fase de vida é dada pelo estrogênio e progesterona de origem materna que são fornecidos ao feto pelo cordão umbilical. Desta forma, o epitélio vaginal da R.N. espelhará a ação destes hormônios. O padrão citológico é portanto igual ao da mãe por ocasião do parto. Caracteriza-se por uma descamação de células intermediárias com variantes do tipo navicular e raríssimas células cianofílicas superficiais. As células estão moderadamente pregueadas e aglutinadas. O índice picnótico é inferior a 20% e o índice eosinófilo abaixo de 10%.

Este quadro citológico permanece por 3 a 4 dias até que os hormônios maternos sejam metabolizados no organismo do novo ser. A medida que os níveis plasmáticos de estrogênio e progesterona vão caindo o esfregaço vaginal também mostra alterações condizentes com este fato. Isto se observa com o aparecimento progressivo de células intermediárias mais profundas e de células parabasais.

Por volta do 7º/8º dia de nascimento e por vezes coincidentemente com a chamada crise genital, os raspados vaginais se apresentam com predomínio de células profundas (basais e parabasais). A partir do 15º dia o epitélio vaginal se torna completamente atrófico, permanecendo assim até próximo à eclosão da pubarca ou telarca.

A . 2) Citologia na infância.

Como existe na infância uma inatividade do hipotálamo e hipófise, os ovários e supra-renais não são estimulados. Assim sendo o epitélio vaginal mostrar-se-á atrófico traduzindo hipoestrogenismo acentuado. O padrão é atrófico até alguns meses antes do aparecimento dos primeiros sinais de puberdade.

B . Citologia na puberdade

A data provável do início da puberdade é variável. De um modo geral inicia-se entre os 8 e 10 anos de idade.

O eixo hipotálamo-hipófise-ovariano após um longo período de repouso, desperta. O hipotálamo é o despertador através da síntese de substâncias de baixo peso molecular chamadas de Fatores de Liberação ("Releasing Factor"). O fator de desencadeamento do despertador hipotalâmico é à luz dos conhecimentos desconhecido.

Os fatores de liberação hipotalâmicos atuam na hipófise induzindo-a à produção de hormônios que têm efeito maturativo sobre as gônadas. O FSH e LH estimulam os ovários que inicialmente produzem estrogênio e androgênios e posteriormente progesterona, quando o funcionamento desta orquestra estiver perfeitamente harmonizado e afinado. Estes passos são facilmente detectados na colpocitologia. Os esfregaços de completamente atróficos, vão se tornando menos atróficos espelhando estimulação ovariana progressiva.

Por volta dos 9 anos aparece o broto mamário; coincidentemente com o advento da adrenarca (10 a 11 anos) inicia-se o aparecimento de finos e escassos pelos pubianos (pubarca). Há também crescimento estrutural e ponderal. Nesta fase (pubarca e telarca) os esfregaços são do tipo levemente atróficos.

Uma vez que os raspados vaginais apresentarem-se com ausência de células profundas (leve maturação), isto indica que o endométrio já iniciou sua proliferação e portanto dentro de algum tempo eclodirá a primeira menstruação (menarca), que deverá ocorrer entre os 11 e 13 anos.

O aparecimento dos sinais puberais dependem, como dissemos, do despertar hipotalâmico. São vários os fatores que interferem na sua liberação: condições sócio-econômicas, fatores genéticos, alimentação, o meio onde a menina se desenvolve cultural e afetivamente, doenças metabólicas e infecciosas, etc.. Estes fatores podem influenciar tanto para uma aceleração como para retardamento da puberdade. Teremos, assim, puberdade PRECOCE ou TARDIA.

C . Puberdade precoce

Quando os sinais clínicos de puberdade aparecem antes do 9º ou 8º ano de vida dizemos que há precocidade sexual.

Falamos em precocidade sexual verdadeira quando os fatores determinantes da precocidade estão ligados ao amadurecimento precoce do eixo diencéfalo-hipotálamo-hipófise-ovariano. Pseudo-puberdade precoce ou precocidade sexual falsa é encontrada quando os fatores desencadeantes são hormônios esteróides sexuais oriundos de outras fontes ou órgãos que não o eixo diencéfalo-hipotálamo-hipófise-ovariano ou de tumores ovarianos. Este tipo de precocidade ainda pode ser dividida em:

a . Heterossexual – quando a maturação sexual se desvia para o padrão masculino: hipertrofia do clitoris, desenvolvimento de pêlos axilares e pubianos de distribuição masculina, aumento do diâmetro biacromial.

b . Isossexual – quando os caracteres sexuais secundários são do tipo feminino: telarca, pubarca e menarca.

Na precocidade sexual verdadeira, o único tipo de maturação possível é do tipo isossexual.

Precocidade sexual incompleta, é definida, quando isoladamente aparece o desenvolvimento de mama 9telarca) ou de pêlos pubianos (pubarca) sem o aparecimento de menarca.

Classificação etiopatogênica das precocidades sexuais.

1 . Precocidade sexual verdadeira ou isossexual pura

Corresponde a 90% de todas as precocidades sexuais.

A . Idiopática, constitucional ou criptogênica – 70% das precocidades sexuais.

É muito importante uma boa anamnese e rigorosa propedêutica tendo em vista que existem casos familiares anteriores e não há patologias identificáveis que possam explicar o amadurecimento precoce do hipotálamo.

Clinicamente apresentam-se em meninas com idade óssea superior à idade cronológica e portanto com bom desenvolvimento estatural. Apresentam telarca e não obrigatoriamente pubarca. É freqüente a história de sangramento vaginal (menarca).

O amadurecimento ovariano pode ser tão acentuado que estas pequenas pacientes podem ovular e inclusive procriar.

B . Infecciosa – quando o motivo da maturaçção hipotalâmica se deve a quadros anteriores de encefalites e meningites. Recentemente descrita na esclerose tuberal múltiplas (viral).

C . Metabólicas – na carência de vitamina D (raquitismo). Nesta patologia há má formação das tábuas ósseas da base do encéfalo, ao que parece, seja a casa da desinibição hipotalâmina.

D . Traumática – quedas e acidentes de automóveis em que haja traumatismo craniano.

E . Síndrome de Albright – caracterizada por displasia óssea poli ou monoostótica (áreas de rarefação císticas ósseas inclusive dos da base do crânio). Clinicamente são crianças com história de fraturas ósseas espontâneas, manchas cutâneas café com leite e precocidade sexual. É uma síndrome bastante rara.

F . Tumoral – tumores supra-selares como os pinealomas e hamartomas.

Os exames laboratoriais indicam dosagens hormonais de FSH, LH, estrogênios e progesterona em níveis menácmicos.

A citologia demonstra maturação do epitélio vaginal com picnose que não ultrapassa 65%.

Diante de um caso de precocidade sexual isossexual com colpocitologia com um índice picnótico inferior a 65% praticamente está feito o diagnóstico de precocidade sexual verdadeira.

2 . Pseudo-puberdade precoce

Corresponde a 9% dos casos e são devidos a patologias tumorais (ovarianas, supra-renais), iatrogênicas, tumores produtores de gonadotrofinas, infecciosas (toxoplasmose congênita).

A – Hiperplasia e neoplasias (benignas e malignas) da córtex supra-renal. São raros os casos de precocidade isossexual determinando, mais freqüentemente, maturação sexual masculina pela produção de androgênios em maior escala.

B – Tumores ovarianos: principalmente do tipo feminizante. São teratomas, tecomas, disgerminomas, coriocarcinomas e tumores de células da granulosa.

Os teratomas, disgerminosas e coriocarcinomas são de raríssima incidência. Apenas 8% dos tumores de células da granulosa incidem na infância, daí uma certa raridade nesta patologia. Podem ser benignos ou malignos e portanto de prognóstico mais reservado. São funcionantes, de um modo geral e produzem estrogênio em altos níveis.

C – Causa iatrogênicas e medicamentosas – ingestão inadvertida de anovulatórios, medicações contendo estrogênios.

D – Causas tumorais (tumores produtores de gonadotrofinas) – Hepatomas, tumores pré-sacros e retroperitoneais. São extremamaente raros como causa de precocidade sexual. Tipo isossexual.

Colpocitologia na pseudo-puberdade precoce

A . Clínica de precocidade isossexual – Índice picnótico acima de 65% pensar em precocidade sexual falsa por tumor feminilizante. Se o índice picnótico for acima de 90% está feito o diagnóstico de tumor feminilizante.

B . Clínica de precocidade heteressexual – Evidentemente que a clínica é bastante sugestiva, de um modo geral conclusiva. A citologia demonstrará esfregaços de picnose muito baixa ou nula. Com esfregaços indicando ação androgênica leve (pregueamento e aglutinação) ou acentuada (esfregaço do tipo androgênico).

3 . Precocidade sexual incompleta.

Neste tipo de precocidade sexual falta a menarca. Há o aparecimento de pêlos pubianos ou de mamas. Não há amadurecimento do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano. Nem patologias tumorais.

A precocidade sexual incompleta é dividida em: Pubarca precoce e Telarca precoce.

A . Pubarca precoce – Clinicamente a única alteração do desenvolvimento sexual está por conta do aparecimento de escassos e finos pêlos pubianos. Não há desenvolvimento ósseo importante, nem aparecimento de mamas ou de sangramento vaginal.

Os exames laboratoriais são todos normais e compatíveis com infância.

A colpocitologia demonstrará esfregaços do tipo acentuadamente atrófico e portanto compatíveis com a faixa etária da criança. Como etiologia desta anomalia, presume-se que haja uma maior sensibilidade dos receptores cutâneos aos baixos níveis (fisiológicos) de androgênios circulantes.

B . Telarca precoce – Há apenas o desenvolvimento não pronunciado de uma ou ambas as mamas. Não há aparecimento de pêlos pubianos nem história de sangramento vaginal. A idade óssea é compatível com a faixa etária da paciente. Os exames laboratoriais são freqüentemente normais, às vezes com prolactina um pouco elevada.

A colpocitologia é de atrofia epitelial tendo em vista que os ovários estão em repouso.

Valor da citologia na propedêutica das precocidades sexuais.

Talvez a maior indicação da citologia hormonal seja o estudo diferencial das precocidades sexuais. Um simples exame citológico orienta a providência a ser tomada evitando dispendiosas análises laboratoriais e radiológicas.

1 . Clínica de precocidade sexual isossexual:

a . Colpocitologia com IP = 20%, indica tratar-se de precocidade sexual verdadeira. Daí a indicação de propedêutica para as etiopatogenias desta situação.

B . Colpocitologia com índice picnótico de 80%, é compatível com precocidade sexual falsa e portanto indica propedêutica para tumores feminilizantes.

2 . Clínica de aparecimento de pêlo pubianos, sem história de sangramento vaginal nem aparecimento de telarca: até prova em contrário, trata-se de um caso de precocidade sexual incompleta (pubarca precoce), porém poderia ser uma fase inicial de uma precocidade sexual falsa do tipo heterossexual.

A . Colpocitologia com padrão atrófico é compatível com pubarca precoce.

B . Colpocitologia com padrão atrófico do tipo androgênico ou com certo grau de maturação sugere tumor masculinizante.

3 . Clínica de telarca – sem aparecimento de pubarca ou menarca: sugere clinicamente telarca precoce, porém poderia ser uma fase inicial de precocidade sexual verdadeira.

A . Colpocitologia com esfregaço atrófico: telarca precoce.

B . Colpocitologia com esfregaço com maturação epitelial: precocidade sexual verdadeira.

D . Puberdade tardia

Por definição, "puberdade tardia é o aparecimento dos caracteres sexuais secundários após os 16 anos, ou seja, a falha de maturação ou diferenciação anátomo-fisiológica que transforma a menina em adolescente e a capacita para a reprodução" (Bastos e Fonseca). Chamamos de infantilismo sexual o grau máximo de imaturidade sexual.

Na ausência de menarca após os 18 anos, falamos em amenorréia primária. O retardo da puberdade pode ser visto em alterações orgânicas e funcionais (insuficiência dos hormônios hipotalâmicos, deficiência das gonadotrofinas hipofisárias por insuficiência ou tumor hipofisário, disgenesia gonadal ou outra causa cromossômica. Se for positiva, fazer propedêutica endocrinológica visando descobrir outras causas do retardo.

Caso a cliente apresente sinais clínicos de puberdade porém sem ter menarca e a citologia demonstra esfregaço do tipo maturativo (ausência de células profundas) sugere que a menarca está por vir e tudo não passará de uma questão de tempo, caso a paciente tenha útero normal. Porém se os esfregaços forem atróficos, existem as possibilidades:

A . cromatina positiva: menarca tardia.

B . cromatina negativa ou positiva abaixo de 20%: disgenesia gonadal pura ou do tipo mosaicismo, respectivamente. Na feminização testicular o padrão citológico pode ser atrófico ou com maturação epitelial assemelhando-se a ação conjunta estrogênio-androgênios, porém com cromatina perinuclear negativa.

E . Citologia na menacme.

Coincidindo com os sinais clínicos de puberdade sabemos que há uma progressiva elevação dos níveis plasmáticos de estrogênios indicando maturação ovariana. Este fato é traduzido na colpocitologia pela crescente diminuição de células profundas, até que os esfregaços se tornem tróficos e maturos. Por esta ocasião, o endométrio está proliferado e apto a descamar. Uma vez instalada a menarca e até que o sistema reprodutor "toque afinado" existem irregularidades menstruais. Dos 12 aos 15 anos cerca de 90% dos ciclos são anovulatórios. Cerca de 30% são do tipo hiperestrogênicos (picnose elevada durante as colheitas), 40% são normoestrogênicos (picnose entre 30 e 50%) e 30% cursam com estímulo estrogênico fraco sob leve ação androgênica.

Uma vez iniciados os ciclos ovulatórios, aparecem modificações citológicas que podem ser classificadas em períodos. Há imagens relativamente características, porém só evidenciadas e estabelecidas pelo estudo citológico seriado. É, entretanto, um estudo comparativo que dará uma exatidão diagnóstica em aproximadamente 80% dos ciclos ovulatórios. É importante frisar que não existem sinais citológicos específicos da progesterona e que por uma única colheita por volta do 23º dia do ciclo não se poderá afirmar estar na fase luteínica.

A medida em que o folículo ovariano amadurece sob estímulo das gonadotrofinas hipofisárias, há elevação dos níveis plasmáticos de estrogênios, proliferação endometrial e alterações da maturação no epitélio vaginal. Estas alterações são divididas em fases ou períodos:

• Menstrual – do 1º ao 5º dias;
• Pós-menstrual – do 6º ao 9º;
• Pré-ovulatório – também chamado de foliculínico médio. Do 10º ao 13º dia;
• Ovulatório ou foliculínico avançado – do 14º ao 16º dia;
• Pós-ovulatório ou luteínico inicial – do 17º ao 19º dia;
• Luteínico propriamente dito ou luteínico pleno – do 20º ao 24º dia;
• Luteínico avançado ou pré-menstrual – do 25º ao 28º dia do ciclo.

Da fase menstrual até a fase ovulatória há progressiva maturação e desenvolvimento do folículo ovariano que também progressivamente produz níveis cada vez mais elevados de estrogênio. Isto se verifica na colpocitologia hormonal por valores cada vez mais altos da picnose. De 20% na fase menstrual o índice picnótico alcança cifras de 60 a 75% no período peri-ovulatório. A ação estrogênica faz desaparecer os leucócitos e a flora, além de determinar aplanamento e isolamento das células epiteliais.

Com o advento da ovulação há luteinização do folículo, ou mais especificamente da teca com produção cada vez maior de progesterona. A repercussão citológica é de queda progressiva da picnose e eosinofilia com desaparecimento paulatino do isolamento e aplanamento celular que é trocado por pregueamento e aglutinação, acentuando-se a medida que se aproxima da fase luteínica plena. Outro fato interessante é o reaparecimento dos leucócitos e incrementação da flora lactobacilar. Como mencionamos a título mnemônico: PREGUEOU, DOBROU, SUJO, OVULOU!!

Citologia dos ciclos anovulatórios

A presença de ciclos anovulatórios, na mulher, de uma certa maneira é acompanhada de irregularidades do ciclo menstrual (polimenorréias, oligomenorréias, hipomenorréias, espaniomenorréias, etc.).

Segundo Pundel cerca de 85% dos ciclos das mulheres que ciclicamente menstruam, são do tipo anovulatório e um valor aproximado para o período pré-menopáusico e pós-menárquico.

São diversos os métodos propedêuticos de avaliação que quando usado em conjunto dão excelente exatidão diagnóstica. A associação da citologia funcional com outros métodos, principalmente a temperatura basal, filância e cristalização do muco cervical e a biópsia do endométrio.

Os ciclos devem ser estudados pela citologia através de avaliações seriadas. Em ciclos de aproximadamente 28 dias propomos colheitas no: 8º, 12º, 15º e 23º dias.

Citologia das amenorréias

Definimos amenorréia como a falta de menstruações pelo menos durante 3 meses consecutivos, excetuando-se os períodos fisiológicos como a pré-menarca, gestação, lactação e menopausa.

De acordo com o critério etiológico pode ser classificada em:

1 . Funcional – enfermidades prolongadas crônicas e degenerativas, fatores ambientais e emocionais, insuficiência hipofisária, ovariana, tireoidiana e supra-renal.

2 . Orgânica:

a . Uterina – destruição do endométrio (Síndrome de Aschermann), endometrites, endométrio rudimentar, histerectomia.

B . Ovariana – castração, cirurgias ovarianas e disgenesia ovariana.

C . Hipofisária – neoplasias e destruição do lóbulo anterior (cirúrgica ou Sindrome de Sheehan).

Cronológicamente são classificadas:

A . Primária - quando a paciente nunca menstruou.

B . Secundária – quando a paciente menstruou anteriormente.

A citologia pode ser um método útil no diagnóstico e prognóstico nos diferentes tipos de amenorréias, inclusive permitindo sugerir tratamento. A avaliação é feita através de curvas e portanto se torna necessário um estudo seriado. Temos preconizado a realização de 5 a 6 colheitas com intervalo de 5 a 6 dias para a verificação de variação hormonal espontânea.

Padrões citológicos nas amenorréias

1 . Tipo atrófico. Caracteriza-se pela presença de células profundas em quantidades variáveis em todas as amostras. São amenorréias quase sempre do tipo orgânico e rebeldes à terapêutica. Deve-se estudar os ovários e hipófise.

2. Tipo androgênico. Os esfregaços contém células profundas do tipo androgênico. É encontrada em amenorréias devidas a neoplasias benignas e malignas das supra-renais (adenoma e carcinoma) e tumores ovariano, todos produtores de androgênios. É de nossa observação o encontro deste tipo de curva em pacientes com amenorréia por hiperprolactinemia, principalmente com níveis séricos acima de 75 nanogramas/ml, ou no uso prolongado e ininterrupto de "pílula" . Deve-se estudar os ovários, supra-renais e hipófise.

3. Tipo hiperfoliculínico. Caracteriza-se pela presença persistente de elevados índices maturativos. Os esfregaços mostram predomínio de células superficiais com IP geralmente acima de 50%. As células são planas e isoladas. Os leucócitos e a flora são escassos.

A etiologia desta amenorréia deve-se a uma persistente estimulação estrogênica por tumor produtor de estrogênios (tecoma ou tumor de células da granulosa) ou por cistos foliculares. Deve-se estudar os ovários.

4. Tipo hiperluteínico. Os esfregaços estão constituídos por células intermediárias inclusive com variantes do tipo navicular; são raras as células superficiais. As células descamam acentuadamente pregueadas e aglutinadas. O IP e IE é muito baixo. Este padrão citológico traduz pronunciada ação estrogênio-progesteron ou estrogênio-androgênios.

A etiologia está na persistência de corpo lúteo ou na gravidez. Pode ser encontrada na anovulação crônica. Em pacientes pré-menopáusicas as irregularidades menstruais podem levar a ciclos espaniomenorréicos.

5. Tipo normofoliculínico. O estudo citológico indica que está havendo maturação folicular cíclica pela variação da picnose e dos índices qualitativos.

Este tipo de curva é encontrada em causas orgânicas uterinas principalmente na síndrome de Ascherman. Uma boa anamnese (história de curetagem uterina) e uma boa histeroscopia fará o diagnóstico.

6. Tipo hipofoliculínico acíclico. O padrão citológico é idêntico ao mesmo tipo de curva do ciclo anovulatório hipofoliculínico acíclico. Este tipo é encontrado principalmente na anovulação crônica e no ovário policístico.

7. Tipo hipofoliculínico cíclico. O padrão citológico é idêntico ao mesmo tipo de curva do ciclo anovulatório hipofoliculínico cíclico.

Também encontrada na anovulação crônica.

A determinação dos diversos tipos de curvas nos permite apreciar o estado funcional do ovário.

A curva atrófica, por exemplo, indica que a atividade da glândula é praticamente nula. As curvas hipofoliculínicas, revelam discreta atividade ovariana, sendo maior no caso das curvas com variações hipofoliculínica cíclica).

A colpocitologia hormonal ainda permite localizar o ponto do eixo hipófise-ovariano onde está o defeito. Esta localização pode ser feita com o emprego de diversos recurso laboratoriais (dosagens plasmáticas com RIE) ou provas funcionais.